缓控释微丸制备方法的研究进展

小编：如何制备缓控释制剂，讨论现阶段制备方法的研究。

       缓控释微丸制剂可分为三大类：膜控型微丸、骨架型微丸和骨架与膜控结合型微丸。膜控型微丸即采用以含药丸芯为包衣底物，选用消化道前段或全段不溶解的聚合物作为包衣材料包薄膜衣制备而成。骨架型微丸是要将药物与 适合的骨架材料混合通过挤出滚圆法等工艺制备而成。膜控结合型微丸则是将上述两种工艺结合起来制备的微丸，这个类型的微丸可通过选择薄膜衣材料的种类、骨架材料的用量等方面使其缓慢恒速释药，其工艺已有文献报道' 微丸制剂可提高药物与胃肠道接触面积，从而大大提高药物的生物利用度；同时微丸本身具有高载药量的优点，通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得比较稳定的血药浓度,并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应。微丸属于多单元给药剂型，个别微粒制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生影响，释药重现性比较好。微丸的成型过成大体可以归纳为四类：通过离心造粒机滚动聚结形式制备微丸的 旋转式制丸、通过挤出滚圆机挤压滚动制备微丸的压缩式 制丸、通过球状成形机直接制成微丸的球形化制丸、或通过流化床使得药物在溶液喷雾中形成微丸的层积式制丸等。 无论采用哪种方法都是将药物与辅料混合均匀制成圆度好，硬度适宜，粒度分布窄，流动性好的微丸制剂。本文将就缓控释微丸的制备方法进行论述。

1冻干制粒法

       冻干制粒法是将含药溶液或混悬液迅速喷人-160℃液氮中以去除固化混合物中的水分或有机溶剂的方法。冻干制粒法设备中有一种容器可使含药溶液或混悬液通过其底部筛板直接下落至液氮中的容器里，得到固化物以后会被传送带传送到-60℃环境下保存。冻干制粒法可制备以乳糖和甘露醇为辅料的速释微丸;也可制备加人交联聚合物等阻滞材料的缓释微丸若阻滞材料为树脂类材料还可制 备出依赖离子强度释放药物的微丸。冻干制粒法的优势体现在湿热敏感药物的微丸制备上，制得的微丸具有多孔结构且圆整性良好Byrne等以硫氮酮为模型药物，以高岭土、十二烷基硫酸钠、UudragitS100和硅酸钠为材料配制药物混 悬液，通过冻干制粒法制得多孔结构的微丸并考察其释药行为，结果表明，孔径小且释放介质离子强度小的微丸呈现较好的缓释效果。冻干制粒法的不足是所制微丸硬度较差，目前国内应用较少没有较为完整的工业化设备。

2挤出滚圆法

       挤出滚圆法是目前制备球形颗粒中应用最广泛的方法之一。应用挤出滚圆法制备微丸的基本过程大概为：把粘合剂、药物、辅料混匀后加人挤出机将物料挤成条柱状，在滚圆机中切割滚制成大小均匀的球形，最后干燥处理即得。Agrawal等以咖啡因为模型药物通过挤出滚圆法制备了咖啡因缓释微丸。结果表明，影响该微丸性质和质量的主要因素包括含水量、挤出速率和滚圆速度等，对各因素加以控制可得到整体质量良好的微丸。

挤出-滚圆法具备以下特点:挤出滚圆法的生产能力大，设备费用比较节约;造粒后药物含量均匀,粒径分布窄。近年来，随着药物缓控释制剂的迅猛发展，挤出滚圆法的高生产性能得到了应用，越来越多的产品厂家选择购买挤出滚圆设备制丸。挤出滚圆法制备微丸仍有许多缺点：挤出软材和磨圆切割都会对微丸质量造成影响，挤出速率影响成丸质量，滚圆速率影响成丸大小，在挤出滚圆过程中的干燥方法和滚圆机投药量同样会对微丸质量造成干扰。因此在 应用挤出滚圆法制备微丸时需要对辅料处方和挤出工艺进行研究与优化，为防止突释现象的发生可在制软材过程中加人一定量润湿剂。

3包衣锅制备法

3.1普通包衣锅制备微丸

       包衣锅制备微丸的工艺流程为原料的准备、起模、成 型、盖面、干燥、选丸等。微丸的圆整性可通过调整丸模得到改进,例如，以蔗糖以蔗糖或淀粉细粒为丸模(空白丸芯)，加人一定量粘合剂,包裹由药物和辅料制的丸膜，干燥后重复这个过程直至得到大小合适的微丸，包薄膜衣即得成品。有实验表明母核是淀粉小球,在包衣锅中加人主药与 辅料,再与缓释微丸混合得到控释微丸。包衣锅法设备微丸简单价廉，易于推广，适合工业化生产。包衣锅制备微丸 有如下缺点：热风局限于被包物表面，干燥效率较低，浪费能源;粉尘飞扬，进出气流难以平衡,有机溶媒会积累，而造成安全问题;用水混悬型包衣材料包衣时，工艺难度较大； 操作周期长,劳动强度大，成丸率和包衣质量与操作者的技 巧和责任心有较大的关系。

3.2离心造粒法制备微丸

       离心造粒法近年来比较普遍,其制备原理如下:将母核放置在旋转的转子上，形成粒子流，再把药物和辅料的混合物喷洒在母核上，最后滚圆制得微丸。它是一种新型微丸制备技术与传统制丸法相比其优势在于节约成本、可自动化、粒径均匀等。戚秋朋采用此法制备了万氏牛黄清心微丸，并以硬度、粒径分布等为指标考察影响微丸成型的因素。王文刚等用微晶纤维素(MCC)以离心制粒工艺制备微丸，并优化了离心造粒的工艺处方。结果表明粘合剂用量、 主机转速、粘合剂加人速度和滚圆时间等参数对颗粒结聚影响较大。离心造粒法仍有许多缺点：离心造粒法制备的微丸粒径大小分布区域宽，易形成不规则形状，因此在检测小丸质量时，尤应注意测定微丸的粒度和圆整度。

4流化床法

       流化床法即将药物与辅料置于流化床中并喷人粘合剂，在可使二者混合均匀的气流作用下使之成为直径大小满足要求的颗粒。由于气流的鼓人使微丸始终处于流化状态，可有效防止微丸的粘连。流化床制微丸的优点为:操作简单、粒径均匀、圆整度高、无粘连。王立等采用离心造粒装置制备了硝苯地平速释微丸，将制得的微丸采用微型流 化床以Uudmgit® NE30D包衣制得了24h释药的硝苯地平 缓释微丸。液相层积法制得微丸体外释放符合缓控释制剂 的要求。

5展望

       近年来，微丸的开发与生产被新型药用高分子辅料以及缓控释制剂新产品的不断涌现所促进，微丸制剂发展十分迅猛，随着制药工业与制剂设备的不断发展，缓释给药 系统的研究成为最热门的研究领域，特别是口服缓释固体制剂的研究与开发巳经成为当今医药工业发展的一个重要 方向。由于新辅料的开发生产，微丸在缓控释领域显示了独特的优越性，被公认为是理想的缓释剂型之一，是目前口服缓释控释固体制剂发展的新方向。目前国内主要侧重于 研究新辅料的开发，对制备方法研究比较少。挤出滾圆法 报道和应用均较多；但冻干制粒法尚未引起国内制剂工作 者的重视。可见，缓控释微丸制备方法的研究和探索仍任重而道远。对已有制备方法的改良以及对新制备方法的开 发，是研制性质优良、质量可靠的微丸的前提，也将是今后 缓控释微丸研究的重要发展方向。