摘要: 2015-2016年，中国和印度这两个向欧美出口原料药的大国饱受欧美检查员折磨。继美国的炸弹男孩在印度掀起数据完整性风潮以来，欧盟紧紧跟随男孩的脚步，大有青出于蓝更胜于蓝的节奏，把数据完整性更是扩展到了GLP的检 ...
2015-2016年，中国和印度这两个向欧美出口原料药的大国饱受欧美检查员折磨。继美国的炸弹男孩在印度掀起数据完整性风潮以来，欧盟紧紧跟随男孩的脚步，大有青出于蓝更胜于蓝的节奏，把数据完整性更是扩展到了GLP的检查中。 我们先来看看翻船的数据。2015-2016年，印度拿到欧盟发出的红牌有16张之多，其中不乏欧美公司在印度的分公司和/或代工厂，如阿斯利康和HOSPIRA（辉瑞在印度的代工厂）。中国则以12张红牌屈居第二，其中自然也少不了在国内很有名的公司，如NCPC和珠海联邦。而由于印度除了出口原料药和制剂外，还有不少临床研究中心为欧美服务，这类检查失败更是严重影响到了欧洲的上市许可证书。例如近期SELMER公司在检查中被发现数据做假，导致欧洲被迫撤销数百张上市许可证书。估计不少欧洲上市许可持有人的内心是崩溃的。 当然，我们也不要太自以为是了。2015-2016年欧盟发布的EU GMP信息中中国共有179份，印度则达到305份。其实按比例计算下来，中国6.7%，印度则为5.2%。这么比下来，我们中国迎检能力还是比印度要差一点。 所有国家收获的不符合信息共有43份，印度和中国加起来有28份，占据了65%。 表1 欧盟发布信息数量（2015-2016，未剔除同一检查获得2份证书情况）
这些红牌不用说自然会给受影响的公司带来各方面的不良影响。例如，阿斯利康，其官网页面显示2014年总收益为266亿美元，2015年为247美元，甚至比2013年的258亿美元还要低。如果说这数据与印度被欧盟发布检查不符合信息毫无关系，貌似也不太说的过去。 美国FDA的检查数据就更有意思了。FDA的数据我们要从两个方面来看，一个是它的进口禁令，另一个则是它的警告信。 目前仍被挂在FDA官网上的收获了进口禁令的印度公司有46个（同一公司不同厂址计为一个），其中有4份禁令是2016年签发的，12份是2015年签发的。而中国公司则有56份，其中有17份禁令是2016年签发的，4份是2015年签发的。 根据FDA公布的2015年度检查趋势报告，在2015年度，由于CGMP检查引发的进口禁令（66-40）为26个（工厂地址），由于拒绝检查引发的进口禁令（99-32）为5个（工厂地址），警告信21封（其中原料药12封，制剂13封，有些工厂兼原料药和制剂）。由于数据完整性引发的警告信原料药有7封（其中80%是海外公司），制剂有6封（其中40%是海外公司），合计13个厂址。这说明美国所用原料药大部分是依赖进口的。 2016年海外生产商警告信41封（其中原料药15封，制剂27封，有些工厂兼原料药和制剂）。收到进口禁令和警告信的公司，产品就没法出口美国了。
数据看完了，我们再来看看这些船是怎么翻的。说实在的，我们为了欧美同胞们能吃得上药也是够拼的。在公布的欧盟检查摘要以及FDA警告信中，我们可以看到，中国生产商有化验员当着检查员的面抢了U盘就跑，检查员都追不上的（太有动感了），有把检查员领到微生物室外然后关起门躲在里面补记录的；而印度的生产商则有不少除了受到数据完整性困扰以外，还受到虫子鸟儿青蛙蜥蜴的陷害，貌似准备以此证明其生态良好。 所以总结下来，翻船主要因为这几个洞：一是数据完整性，二是虫鼠控制，三是无菌控制。 接下来该讲补船了。数据完整性这个算是最多最大的洞了，怎么补在FDA的警告信里全写了，随便找一封有数据完整性问题的警告信，后面一段弥补措施多读几遍，然后花钱请顾问解决。还是那句老话，只要是钱能解决的事都不是事。数据完整性问题基本来说是属于不是事的事，无非就是花钱请厉害的顾问，花钱请高水平的QC和QA，再花钱把化验室的硬件计算机等搞定。 为什么是这个顺序？因为老板肯定是没有水平来了解如何办到后面两件事，所以先要找个靠谱的顾问，然后由顾问来审核QC和QA，有了好的QC和QA，当然再解决化验室的硬软件就水到渠成了。如果倒过来，那基本是竹篮打水一场空。由于某伦给我们中国药企挖的坑比较深，要解决化验室数据安全问题，还必须得上个网络版服务器。这方面大家讨论的够多，就不细说了。 第二个洞应该说没啥困难的，咱们中国企业貌似没有碰到这方面问题。 第三个洞技术水平比较高了，缺陷大多是印度的，因为，嗯，实在不好意思，我们中国做无菌去欧美的真不多，只有安替、珠海联邦等，而珠海联邦非常不幸地中招了。讲到无菌，要想做好，最好还是在工艺和厂房设计之初就有欧洲专家介入比较好。否则，即使第一次侥幸通过，后面还是会被提出作为问题。 虽说是已经亡羊了损失重大，补完牢还是照样可以扬帆出海。例如前年被FDA发了进口禁令的九洲，就在后期通过了再次检查，从进口禁令中抹去了自己的名字。 热闹围观了这么多，我们通过未通过欧美检查的企业们，大家加油。虽说把印度做为进超对象有点不太有面子，不过所谓三人行必有我师，暂时来说，在无菌和制剂注册和认证方面印度还是有不少值得我们学习的。 附件1 2015-2016欧盟官网发布的不符合报告（以发布时间为准，印度）
附件2 2015-2016 欧盟官网发布的不符合报告（以发布时间为准，中国）
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