摘要: 关于印发已有国家标准化学药品研究等6个技术指导原则的通知国食药监注444号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导药物研发工作，保证药物研发质量，国家局组织制定了《 ...
关于印发已有国家标准化学药品研究等6个技术指导原则的通知 国食药监注[2006]444号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导药物研发工作，保证药物研发质量，国家局组织制定了《化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价、立题目的与依据、药学研究资料综述》、《化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述、临床试验资料综述》和《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》等6个研究技术指导原则，现印发你们，请参照执行。 附件：1．化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价 2．化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则——立题目的与依据 3．化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述 4．化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述 5．化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述 6．已有国家标准化学药品研究技术指导原则 国家食品药品监督管理局 二○○六年八月二十九日 化学药物综述资料撰写的格式和内容的 技术指导原则 ——对主要研究结果的总结及评价 目 录 一、概述……………………………………………………… 2 二、资料格式和内容 …………………………………………2 （一）品种基本情况…………………………………………2 （二）药学主要研究结果及评价 …………………………… 3 （三）药理毒理主要研究结果及评价 ……………………… 4 （四）临床试验主要结果及评价 ……………………………5 （五）综合分析及评价………………………………………5 三、著者……………………………………………………… 6 一、概述 按照《药品注册管理办法》附件2的要求，化学药品申请注册时应提供的第4项申报资料为“对主要研究结果的总结及评价”，要求对申报品种的主要研究结果进行总结，并进行综合分析与评价。该项资料是全面反映药品注册申请人进行的研究工作和支持其注册申请的重要技术资料，也是药品技术评价中对申报药物安全有效、质量可控进行综合评价的重要依据。 本指导原则对申报资料“对主要研究结果的总结及评价”的撰写格式和内容提出了一般性原则，用以指导、规范该项申报资料的撰写。 本指导原则适用于化学药品的注册申报。不同注册分类的药品，在不同的注册阶段，“对主要研究结果的总结及评价”申报资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，在具体内容上有所侧重或取舍。 二、资料格式和内容 注册申请人在该项资料中应首先对申报品种在药学、药理毒理、临床方面的各项主要研究结果分别进行总结，并在总结各部分研究结果的基础上，结合立题目的与依据，对品种的安全性、有效性和质量可控性进行全面的综合评价。 申报资料一般可分下述五部分来撰写：品种基本情况，药学主要研究结果及评价，药理毒理主要研究结果及评价，临床试验主要结果及评价，综合分析及评价。 （一）品种基本情况 简述所申报药品的基本情况，包括药品名称，制剂的剂型、规格，复方制剂的组成，申报的临床拟用适应症及用法用量，药理作用及作用机制；该品种在国内外上市的情况；药品注册分类等。 对于申报生产的品种，还应说明临床试验的批件号及批准时间。 对于申请免临床试验直接申报生产的品种，应说明申请免临床试验的依据。 （二）药学主要研究结果及评价 本部分内容应总结申报的药品在药学方面的研究结果，并对结果进行分析评价。 原料药：简述制备工艺、结构确证、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析与评价。 制剂：简述剂型选择、处方及制备工艺、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析与评价。 申报生产时，还应说明临床试验批件中药学方面的相关问题及补充研究情况；在药学方面的其他补充研究情况；以及临床试验期间原料药制备工艺、制剂处方工艺、原料药及制剂质量标准的修改完善情况和数据积累结果。 在上述总结的基础上，对药学研究结果进行全面的分析及评价。主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联。比如原料药制备工艺涉及的中间体、副产物、有机溶剂与质量研究中有关物质、残留溶剂检查的关系；制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等，并对药学研究结果是否可支持临床试验样品的质量控制，是否可支持生产上市产品的质量控制进行分析评价。 （三）药理毒理主要研究结果及评价 在此部分应总结申报的药品在药理毒理方面的研究结果，并对结果进行综合分析评价。 注册申请人应根据品种的注册分类及特点，简述各项药理毒理研究的结果及文献报道，包括主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学等方面。若未进行某项研究，应说明原因。 申报生产时，除阐明上述内容外，还应说明临床试验批件中药理毒理方面的相关问题及补充研究情况，以及在临床试验期间进行的其他药理毒理补充研究情况。 在总结研究结果的基础上，应对其进行全面的分析和评价。包括试验结果与相关文献的比较以及各项药理毒理研究结果之间的相关性，以获得对所申报药品药理毒理研究的综合评价。 在有效性方面，注册申请人应分析药物可能的作用靶点和机制以及在动物模型中的治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系和有效剂量等），并根据动物试验结果预测药物在临床上的有效性特点以及与现有药物相比的潜在优势和不足。 在安全性方面，注册申请人应分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL），同时根据动物试验结果预测药物在临床上的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，以及安全范围等，并预测其与现有药物相比潜在的优势和不足。 对于申请临床试验的药品，应对药理毒理研究结果是否支持临床试验以及临床试验中需注意的安全性问题等进行分析并提出建议。 对于申报生产的药品，应关注药理毒理研究和临床试验结果之间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。 （四）临床试验主要结果及评价 此部分应围绕立题，总结申报的药品的临床试验结果及文献结果，并对结果进行分析评价。 申报临床试验时，应简述国内外同品种的临床试验文献情况，并对申报品种的有效性和安全性特点进行总结及分析评价，说明临床研究方案的制定依据。 申报上市时，列表说明已完成的所有临床试验的种类、期别、项目内容，主要总结所申报药品的临床试验结果，并结合国内外同品种的研究情况对其安全有效性进行评价。 应综合分析临床试验方法及结果，重点关注试验设计、入选和排除标准、对照药选择、给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计分析等。同时，还应结合国内外已有同品种的资料，对所申报药品的有效性和安全性特点进行总体分析、比较和评价，并说明药品说明书中与临床试验相关内容的依据。 （五）综合分析及评价 此部分应对药学、药理毒理、临床试验结果进行综合分析，并在总结分析各方面研究结果及文献资料的基础上，对所申报药品的安全性、有效性、质量可控性进行全面和综合的评价，包括对研究工作的科学性、规范性和完整性的评价，说明研究结果是否可支持立题目的以及存在的问题。 对主要研究结果的综合评价还应关注药学、药理毒理、临床方面研究结果的相互关联和相互支持。比如应关注用于不同适应症时，对药物毒性的不同要求；药学研究方面杂质的限度与药理毒理研究结果的关系；临床试验样品与药理毒理研究用样品质量的一致性；质量标准限度的设定与安全性研究及临床试验结果的关系等。 申报临床试验时应结合品种的药学特点、药理毒理研究结果、临床适应症和用药人群及文献报道的临床研究信息，对所申报药品进行临床试验的可行性、安全性及有效性等进行综合分析及评价，并提出在临床试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全性指标。 申报生产时应全面总结分析申报品种在安全性、有效性及质量可控性方面的特点，并对药品上市后临床应用的效益/风险等进行综合评估。 三、著者 《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组 化学药物综述资料撰写的格式和内容的 技术指导原则 ——立题目的与依据 目 录 一、概述…………………………………………………………2 二、资料格式和内容 …………………………………………… 2 （一）品种基本情况 ………………………………………… 2 （二）立题背景 ………………………………………………3 （三）品种的特点 ……………………………………………4 （四）国内外有关该品种的知识产权等情况……………………5 （五）综合分析 ………………………………………………6 （六）参考文献 ………………………………………………6 三、著者…………………………………………………………6 一、概述 按照《药品注册管理办法》附件2的要求，化学药品申请注册时应提供的第3项申报资料为“立题目的与依据”。该项资料用以阐明注册申请药物的研发背景、目的及依据。 本指导原则系根据《药品注册管理办法》的有关要求制订。其目的是从药品注册的需要出发，对申报资料“立题目的与依据”的撰写格式和内容提出一般性的原则，以指导、规范该项申报资料的撰写。 药品研发的目的是满足临床的需要。因此，立题目的应着重阐述所研发药品的临床需求和现有药物应用的局限性等。立题依据的阐述应基于对所申报药物的自身特点，临床应用的效益/风险，国内外有关该类药物研发、上市销售、生产使用情况，以及知识产权情况等的综合分析。 本指导原则适用于化学药品的注册申报。不同注册分类的药品，“立题目的与依据”申报资料的撰写可参照指导原则的一般要求，并结合品种的特点，在具体内容上有所侧重或取舍。 二、资料格式和内容 本申报资料一般可从下述六部分来撰写：品种基本情况，立题背景，品种的特点，国内外有关该品种的知识产权等情况，综合分析，参考文献。 （一）品种基本情况 1、品种的基本情况一般应包括以下内容： （1）药品名称，包括通用名、英文名、化学名、汉语拼音、拟用商品名； （2）药物的化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质； （3）所申报药物的药理作用及作用机制； （4）制剂的剂型、规格； （5）复方制剂的组成，各组分药理作用、适应症、用法用量、主要不良反应等的概述； （6）拟用于临床的适应症及用法用量；申请增加适应症的药品，还应说明原批准的适应症及用法用量； （7）所申报药品的注册分类及其依据，并明确是否为原研发品种。非原研发品种应说明原研发药物的基本情况，包括原研发单位、国别或地区；尚在进行临床研究药物的临床研究情况；已上市药品的上市时间、上市国家或地区、上市剂型、规格、商品名、临床适应症、用法用量等； （8）申报上市时，应注明临床试验的批件号及批准时间等。 2、其他： 申报原料药时，应说明与原料药同时申报的制剂的基本情况。对于目前在研并拟随后申报的制剂品种的情况亦可简要介绍。 申报制剂时，应说明原料药的来源及执行的质量标准，以及本申报单位有无同一原料药的其他制剂品种的申报。 （二）立题背景 此部分资料一般应包括以下内容： 1、简述拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行病学（发病率、地域、年龄等）、危害性、临床表现和预后。 2、简述拟定适应症的治疗现状及常用药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物的需求。 简述目前常用治疗药物的情况。按药理作用类型及化学结构类型分别对不同类型药物的主要特点进行阐述，说明各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。 简述作用机制相同或类似药物及化学结构类型相同或类似药物中，不同品种的各自特点，包括化学结构、药代动力学、临床应用、疗效和安全性等方面的特点。 3、简述所申报药品研发的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。 4、简述其他与立题有关的背景资料。如为改变剂型品种，应说明现有剂型的临床应用情况及局限；如为复方制剂，应说明各组分的临床应用及联合用药情况等。 5、说明该品种国内外是否有研究报道，目前研究开发阶段，是否已批准上市，上市后的临床使用情况等。 6、对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。 （三）品种的特点 在第二部分阐述所申报药品立题背景的基础上，结合品种的具体情况，阐述其相关特点，以说明立题依据。相关特点一般可从以下方面考虑： 1、化学结构、理化性质方面的特点。 2、药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点，包括非临床及临床药理研究结果。 3、药代动力学方面的特点，包括动物和/或人体主要药代动力学参数、血浆蛋白结合率、药物分布、代谢方式、排泄途径、生物利用度等。 4、毒性及不良反应特点，从动物的急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、致癌性等主要试验结果，临床不良反应的类型及发生率等方面进行阐述。 5、制剂的剂型特点。从药物的理化性质和生物学性质、临床用药的依从性和临床治疗的需要等方面进行阐述。 若申报的制剂为该药物国内外尚未上市的新剂型或改变给药途径，应与现有剂型或给药途径进行安全性、有效性、质量可控性方面的分析比较，明确所申报剂型的特点、优势或改变给药途径的依据。 6、复方制剂的组方特点。申报复方制剂时，应详细说明复方制剂的组方依据。如为国外已上市的复方制剂，应说明国外研究与应用的情况。如为原研发的复方制剂，应结合拆方试验结果，阐述各组分的剂量和比例选择依据，以及各组分药效、毒性相互作用等情况。 7、申报增加适应症的品种，应阐述增加适应症的依据，如临床前药效学研究结果，临床研究中的新发现及其进一步的研究结果等。 8、除上述资料外，其他涉及说明本品特点及立题依据的资料，如药物经济学方面的考虑等。 （四）国内外有关该品种的知识产权等情况 简述国内外与所申报药品有关的专利情况(包括申请、授权、期限、法律状态等)。 简述与所申报药品有关的行政保护情况，如目前有无国外同品种在我国申请行政保护，行政保护受理、授权情况，保护期限等。 申请已有国家标准药品注册，应说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。 明确所申报药品是否涉及侵权等问题。 （五）综合分析 在上述对所申报药品的立题背景、品种特点、知识产权情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性，临床定位、临床应用的效益/风险比，药物经济学等方面对申报的药品进行综合分析与评价，进一步阐明其立题目的与依据。 （六）参考文献 按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，并附主要文献的原文及中文摘要（不包括其它申报资料中引用的文献）。 三、著者 《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组 化学药物综述资料的撰写格式和内容的 技术指导原则 ——药学研究资料综述 目 录 一、概述………………………………………………………………1 二、原料药药学研究资料综述的格式和内容………………………1 （一）制备工艺研究…………………………………………………1 （二）结构确证研究…………………………………………………2 （三）质量研究和质量标准的制订…………………………………2 （四）稳定性研究……………………………………………………3 （五）直接接触药品的包装材料或容器……………………………3 临床研究矿（六）综合分析与评价………………………………………………3 （七）参考资料………………………………………………………3 三、制剂药学研究资料综述的格式和内容…………………………4 （一）剂型、处方和制备工艺研究…………………………………4 （二）质量研究和质量标准的制订…………………………………4 （三）稳定性研究……………………………………………………5 （四）直接接触药品的包装材料或容器……………………………5 （五）综合分析与评价………………………………………………5 （六）参考资料………………………………………………………5 四、参考文献…………………………………………………………5 五、起草说明…………………………………………………………6 （一）起草背景………………………………………………………6 （二）指导思想………………………………………………………6 （三）与其它指导原则的关系………………………………………7 （四）本指导原则结构与内容的设置………………………………7 （五）需要说明的有关问题…………………………………………8 著者…………………………………………………………………..8 化学药物综述资料的撰写格式和内容的技术指导原则 ——药学研究资料综述 一、概述 药学研究是药物研发的重要组成部分，是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究工作包括原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的剂型、处方和制备工艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究，以及直接接触药品的包装材料或容器的选择研究等几个部分。《药学研究资料综述》为《药品注册管理办法》附件二中申报资料项目7，它是药品注册申请人对申报品种的整个药学研究工作的总结、分析和自我评价。 本指导原则旨在指导、规范《药学研究综述资料》的撰写，以提高申报资料的质量和注册效率。 本指导原则的基本内容共分二个部分：原料药药学研究资料综述的格式和内容、制剂药学研究资料综述的格式和内容。 本指导原则适用于化学药品的注册申报。对不同注册分类的药品，以及在不同的注册阶段，注册申请人可根据具体情况在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。 二、原料药药学研究资料综述的格式和内容 介绍所研制原料药的化学名称、结构式、分子式、分子量、非专利药名或通用名、相关制剂及规格、给药途径和拟用于临床试验的适应症。 （一）制备工艺研究 1、简述原料药的制备工艺（包括化学方程式表示的合成路线、起始原料、关键的工艺步骤、三废处理等）、工艺过程的控制方法和中间体的质量控制标准。 2、简述制备工艺验证的过程和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数等），并对工艺进行自我评价（包括起始原料，反应条件，终产品纯化、工艺稳定性、以及工业化生产的情况等）。 3、简述在研发过程中（特别是临床试验期间）主要工艺步骤的改变情况和结果，并对改变前后产品的质量进行评价，同时说明进行非临床研究、临床试验，以及生产样品的质量变化情况。 4、简述工艺过程中所使用的有机溶剂，提示残留溶剂研究的内容。 5、简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质，提示有关物质研究的内容。 6、通过对原料药制备工艺的研究，总结工艺的特点、关键点（关键中间体的质量或关键的工艺参数等）和需注意的问题。 （二）结构确证研究 1、简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方法。 2、简述原料药的结构和构型特点（包括骨架结构、构型、晶型、结晶溶剂/结晶水等），选择的分析测试方法及解析结果，并进行综合分析（如阐述特征结构的数据），推断或验证测试样品的结构。 3、通过对化合物结构的研究，总结化合物的结构特点、理化常数和需注意的问题（如转晶、消旋化、失水等）。 （三）质量研究和质量标准的制订 1、简述质量研究的内容及其确定的依据（如，可根据原料药质量研究的一般性要求，结合产品的结构特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等进行分析）。 2、简述采用的分析方法和依据，以及方法验证的内容和结果。 3、简述质量标准起草与修订的过程，以及各项目设置、方法及限度确定的依据。列表简述非临床研究、临床试验用样品，以及工业化生产产品关键项目的实测结果，并阐述其质量差异。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。 4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。 5、简述对照品（标准品）的溯源，制备、标化方法及适用范围。 （四）稳定性研究 1、简述稳定性研究的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。申报生产时还应包括中试以上规模样品的稳定性研究结果。 2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样品在贮藏过程中需注意的问题。 （五）直接接触药品的包装材料或容器 1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。 2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果评价包装材料或容器选择的合理性。 临床研究矿（六）综合分析与评价 围绕质量可控这一核心，对原料药的药学研究过程和结果进行全面的分析和评价。着重阐述各项药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床试验用样品质量的关联性；说明所采用的工艺过程和质量标准是否能有效地控制产品的质量。 申报生产时还要简述临床试验批件中要求说明或研究的相关问题及结果。 （七）参考资料 按正文中引用的顺序列出相关的参考资料目录。 三、制剂药学研究资料综述的格式和内容 简述制剂的通用名称、剂型、规格、给药途径和拟用于临床试验的适应症。列出制剂完整的处方。 （一）剂型、处方和制备工艺研究 1、根据原料药的理化性质（如溶解性、解离常数和稳定性等）、生物学性质（如药效学、生物利用度和药代动力学特点等），结合临床拟用的适应症，简述剂型和规格选择的合理性。 2、简述处方筛选的依据、方法，内容和结果。 3、简述制备工艺的依据、工艺过程，工艺验证的内容和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数、工业化生产的情况等），并对工艺进行自我评价（如工艺稳定性，工业化生产的难易，是否能达到制剂的质量指标等）。 4、简述原辅料的来源和执行的质量标准。 5、从处方前研究工作、处方的筛选与优化，以及制备工艺研究等方面对剂型、处方和制备工艺进行综合评价（如处方组成、主药性质，工艺条件等对制剂稳定性和质量指标的影响等）。 （二）质量研究和质量标准的制订 1、简述质量研究的内容及其确定依据（如，可根据原料药的质量控制指标、剂型的一般性要求，结合产品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等方面进行分析）。 2、简述采用的分析方法和依据，以及方法验证的内容和结果。 3、简述质量标准起草和修订的过程，以及各项目设置、方法及限度确定的依据。列表简述非临床研究和临床试验用样品，以及工业化生产产品关键项目的实测结果，并阐述其质量差异。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。 4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。 （三）稳定性研究 1、简述稳定性研究方法的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。申报生产时还应包括中试以上规模样品的稳定性研究结果。 2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样品在贮藏过程中需注意的问题。 （四）直接接触药品的包装材料或容器 1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。 2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果评价包装材料或容器选择的合理性。 （五）综合分析与评价 围绕质量可控这一核心，对制剂的药学研究过程和结果进行全面的分析和评价。着重阐述剂型选择的合理性、各项药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床试验用样品质量的关联性；说明所采用的工艺过程和质量标准是否能有效地控制产品的质量。 申报生产时还要简述临床试验批件中要求说明或研究的相关问题及结果。 （六）参考资料 按正文中引用的顺序列出相关的参考资料目录。 四、参考文献 1、ICH：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4. 2、ICH：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3：Quality. 3、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application. 4、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report. 五、著者 《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组。 化学药物申报资料撰写的格式与内容 技术指导原则 ——药理毒理研究资料综述 目 录 一、概述... 3 二、资料格式与内容... 4 （一）前言... 4 （二）药理毒理研究总结... 4 （三）对药理毒理研究的综合分析和评价... 7 （四）参考资料... 11 三、参考文献... 11 四、著者... 12 起草说明... 12 化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则 ——药理毒理研究资料综述 一、概述 本指导原则是“化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则”中的一部分，内容为对新药注册申报资料中药理毒理研究资料综述（《药品注册管理办法》附件二申报资料项目16）撰写格式与内容的要求。 本指导原则旨在通过规范药理毒理研究资料综述的撰写，引导注册申请人重视药理毒理研究与立题依据的关系；药理毒理研究中药效学、药代/毒代动力学、毒理学之间的关联性；药理毒理研究与药学、临床试验之间的关联性。通过对药物有效性和安全性的综合评价，引导申请人在药物研发过程中树立综合分析和评价的理念，提高药理毒理申报资料的质量，规范药理毒理研究，进而提高注册效率。 不同注册分类药物的药理毒理研究资料综述的撰写，可根据法规要求、药物特点和注册阶段等，在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。 药理毒理研究资料综述的内容分为前言、药理毒理研究总结、对研究的分析和评价、参考资料四部分。 二、资料格式与内容（一）前言 前言部分主要介绍与药理毒理研究和评价相关的药物开发背景，一般应包括以下内容： ●药物活性成分的名称（包括中文名和英文名）、结构类型或特点。 ●明确药物临床拟用适应症。简述与药物相关的疾病发病机制、临床症状、病程、转归等，以及现有同类药物的临床使用概况。 ●药物可能的作用机制。 ●简述药物本身或同类药物在国内外的研究开发进展，以及在非临床试验和临床使用中出现的主要有效性和安全性问题。 ●明确提出立题依据。 ●药物的剂型、规格。申请临床试验的药物应简述初拟的临床方案以及与国内外已上市同品种情况的比较。 ●药物的注册申请人，注册目的，注册分类及需要特别强调的问题。 （二）药理毒理研究总结 本部分是对支持注册申请的药理毒理研究和文献资料的总结。注册申请人应按药效学、药代动力学和毒理学的顺序，依次总结各项试验和／或文献资料的试验方案和主要结果。 1、药效学试验及文献资料 注册申请人应按照先体外研究、后体内研究的顺序简要总结主要药效学、作用机制研究及文献资料。体外试验应简述试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验应简述动物模型、给药方案（包括剂量、途径、频率、期限等）以及主要试验结果。 注册申请人应同时以表格的形式（见表1），总结药效学试验及文献资料的主要结果。 表1.药效学试验及文献资料总结
申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床试验的有效性结果。 2、药代动力学试验及文献资料 药代动力学试验及文献资料的总结应包括：经确证的生物样品分析方法、受试物的剂型或溶媒、试验动物的种属品系、给药方案和试验结果。试验结果一般包括以下内容： ● 吸收速度（达峰时间和峰浓度）和程度（药时曲线下面积和生物利用度）、吸收与剂量的关系。 ● 组织分布、血浆蛋白结合率和分布容积。 ● 代谢途径、主要代谢产物、与代谢相关的酶。 ● 排泄的途径和程度、清除率、半衰期，物料平衡。 ● 药代动力学基础上的药物相互作用。 注册申请人应同时提供药物浓度-时间曲线，以表格的形式列出主要药代动力学参数，以表格或图形的形式表示药物的组织分布。 申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床药代动力学研究结果。 3、毒理学试验及文献资料 注册申请人应按以下顺序依次对毒理学试验及文献资料进行总结： ●一般药理学（安全性药理学）试验及文献资料 ●急性毒性试验及文献资料 ●长期毒性（必要时包括毒代动力学）试验及文献资料 ●过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 ●复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验资料及文献资料 ●致突变试验及文献资料 ●生殖毒性试验及文献资料 ●致癌试验及文献资料 ●依赖性试验及文献资料 体外试验总结应包括试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验总结应包括试验动物的种属品系、给药方案，及主要试验结果。 同时，应按照前述顺序对毒理学试验或文献资料结果按表2 格式进行总结。 表2.毒理学试验及文献资料总结
注：表中研究项目并不是完全固定的，注册申请人应根据法规要求和品种特点适当调整。 申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床试验的安全性结果。 （三）对药理毒理研究的综合分析和评价 本部分是在总结研究内容和结果的基础上，对研究项目选择、试验设计、试验方法和结果进行系统、客观的分析和评价。重点评价试验方法的适用性、试验设计的合理性、药理毒理研究结果间的关联性、药理毒理研究结果与药学和临床之间的关联性，进而结合立题依据权衡药物与现有临床药物相比的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市，并为其临床试验或临床应用提供信息。 本部分内容不是对各部分药理毒理研究结果的复述，不应将各部分资料的详细摘要简单组合，而应充分体现注册申请人对所申请药物的综合认识。 1、研究项目选择的依据 由于药物特点、注册阶段等不同，注册申请人提交的药理毒理研究项目不一定与法规要求完全吻合。此时，注册申请人应从立题依据、药物临床适应症、临床试验方案、用药人群等方面提供依据，说明申报资料中研究项目选择的合理性。 2、药物的有效性 2.1 对试验设计和方法的评价 注册申请人应对各项试验方法（试验模型、主要检测指标和分析方法等）的适用性和可靠性进行评价，阐明是否存在影响试验结果的因素。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。 2.2 对结果的分析和评价 注册申请人应分析药物的药效特点（起效和维持时间、作用强度、量效关系、有效剂量等）及可能的作用靶点和机制。根据有效性试验结果和相关临床资料，预测药物在临床上的有效性，并结合立题依据评价其与现有药物相比在有效性方面的潜在优势和不足。 在分析和评价的过程中，一般应关注以下问题： ●药物的理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异可能影响药理毒理研究的结果。注册申请人应对非临床有效性研究用受试物、临床试验用药物和上市药品药学方面的差异进行比较，并评价上述差异可能对药物非临床和临床有效性带来的影响。 ●注册申请人应分析不同药效学试验或文献资料之间、药效学与药代动力学试验或文献资料之间的关系，以助于解释药效学试验结果或阐明药物的有效性特点。 ●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物有效性评价的影响。 ●对于申请临床试验的药物，注册申请人应评价药效学研究结果对临床有效性的预测作用，以及与国内外相同/同类药物临床有效性之间的相关性。对于申请生产上市的药物，申请人还应对在临床试验期间获得的非临床有效性研究结果进行评价。 3、药物的安全性 3.1 对试验设计和过程的评价 注册申请人应说明毒理学试验是否执行《药品非临床研究质量管理规范》。对于没有执行《药品非临床研究质量管理规范》的部分试验，应解释原因，说明是否对试验结果产生影响。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。 3.2 对结果的分析和评价 注册申请人应综合分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、动态变化和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL）；预测药物在临床上可能的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、可恢复性、动态变化、监测指标，以及安全范围等。并结合立题依据预测其与现有药物相比在安全性方面的潜在优势和不足。 在分析和评价过程中应关注以下内容： ●注册申请人应对药理毒理研究用受试物、临床试验用药物和上市药品在理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异进行比较，评价这些差异可能对药物非临床和临床安全性带来的影响。 ●注册申请人应分析不同毒理学试验或文献资料之间，毒理学和药效学、药代/毒代动力学（暴露量和/或组织分布等）试验或文献资料结果之间的关系，以助于解释毒理学研究结果或阐明药物的安全性特点。 ●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物安全性评价的影响。 ●对于申请临床试验的药物，注册申请人应根据毒理学研究结果，预测其临床安全性，并评价其与相同/同类药物临床用药安全性之间的相关性。对于申请上市的药物，申请人还应评价在临床试验期间获得的非临床安全性研究结果。 4、综合评价 注册申请人应结合药物的药学特点、推荐的临床适应症和用药人群，根据非临床研究或已有的临床试验信息，总结药物在临床试验或临床使用中可能的有效性和安全性特点，评价立题的合理性。结合已有药物的应用现状，权衡药物在临床上的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市。 注册申请人应根据药物特点和已有药理毒理信息等推荐临床适应症，为临床试验方案（如用药剂量、用药途径、用药频率和期限等）提供相关信息，提示药物在临床上可能出现的安全性问题及需重点监测的指标，必要时限定临床试验受试人群或上市后临床使用人群。 申请生产上市时，注册申请人应关注药理毒理研究和临床试验结果之间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。 （四）参考资料 药理毒理研究资料综述中引用申报资料数据和参考文献处均应注明。引用申报资料数据者，应在正文引用处注明申报资料项目名称和对应页码；引用参考文献者，应在“参考资料”部分按引用顺序列出参考文献目录。 三、参考文献 1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001. 2、ICH/M4S: The CTD － Safety. August, 2001. 四、著者 《化学药物申报资料撰写的格式和内容技术指导原则》课题研究组 化学药物申报资料撰写的格式和内容的 技术指导原则 ——临床试验资料综述 目 录 一、概述... 3 二、资料格式与内容... 4 （一）临床试验与文献总结... 4 1、临床试验总结... 5 1.1生物药剂学研究总结... 5 1.2临床药理学研究总结... 5 1.3临床有效性总结... 6 1.3.1受试人群... 7 1.3.2有效性研究结果及比较... 7 1.3.3不同受试人群间结果比较... 7 1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息... 8 1.3.5长期疗效与耐受性问题... 8 1.4临床安全性总结... 8 1.4.1用药/暴露情况... 8 1.4.2不良事件... 9 1.4.3 实验室检查指标评价... 11 1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现... 12 1.4.5特殊人群的安全性... 12 1.4.6 上市后数据... 13 2、临床试验文献总结... 13 (二) 临床试验总体评价... 13 1、立题分析... 14 2、生物药剂学总体评价... 14 3、临床药理学总体评价... 14 4、有效性总体评价... 15 5．安全性总体评价... 16 6、获益与风险评估... 17 三、名词解释... 17 四、参考文献... 18 五、著者... 18 化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 一、概述 按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。 目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。 （一）临床试验与文献总结 是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分： （1）研究药物的临床试验总结； （2）临床试验文献总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同： （1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供尽可能完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。 （2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。 （3）已有国家标准品种，应提供简要的临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。 （二）临床试验总体评价 系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础上权衡利弊，得出相应结论。 （三）在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同 申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价； 申报生产上市时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供研究药物的临床试验总结。 围绕立题，申请人应提供完善的临床信息总结和评价，充分体现出药物研发系统性的特征，内容衔接应有逻辑性，思路应清晰。 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容（一）临床试验与文献总结 临床试验总结和临床试验文献总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写： l 生物药剂学研究总结 l 临床药理学研究总结 l 临床有效性总结 l 临床安全性总结 l 研究报告列表与文献 另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。 1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结 目的是为剂型设计提供依据。 首先列出试验结果或文献，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文献。 然后依据上述试验及文献进行总结，重点为： l 处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据； l 食物对BA与BE影响的证据； l 体外溶出与BA相关的证据； l 不同剂型BA、BE比较。 最后，根据对药物体外溶出度研究与文献、BA或BE研究或文献的分析，提供剂型确定的思路和依据。 1.2临床药理学研究总结 临床药理学研究（或文献）的目的是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容，首先列出试验结果及文献结果，然后进行总结。 （1）人体生物材料研究（或文献），重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。 （2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用药剂量及剂量调整提供依据。 （3）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供国外桥接研究的证据。 1.3临床有效性总结 分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验，包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。 对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。 必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据等。 具体撰写过程中，宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的比较。只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。 总结的具体内容包括： 1.3.1受试人群 简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。 1.3.2有效性研究结果及比较 撰写重点如下： （1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。 （2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。 （3）提供疗效的置信区间。 （4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。 （5）如果进行临床试验荟萃分析，应该说明其设计和分析方案。 （6）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接研究的证据。 1.3.3不同受试人群间结果比较 目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。 进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验，应常规分析儿童人群的有效性。 1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息 参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等）和给药方法的依据。 1.3.5长期疗效与耐受性问题 目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。 提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。 1.4临床安全性总结 总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。 从以下四个方面，整理与安全性有关的数据： l 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。 l 一般不良事件和实验室检查异常。 l 严重不良事件和重要不良事件。 l 不良反应。 1.4.1用药/暴露情况 首先列出分析数据，包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。 1.4.1.1用药/暴露程度 对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑： （1）如果存在多种用药剂量或用药周期，应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。 （2）不良事件与药物剂量相关时，列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。 （3）按公斤体重或体表面积计算剂量的药物，应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量，因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。 1.4.1.2 受试人群例数及特征 简单描述总用药例数及受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。 1.4.2不良事件 1.4.2.1 一般不良事件 总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。 |
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